Una sera del mese di marzo 1882 a Roma, a casa di Mal

wida, Lou conosce Paul Rée. Conosciuta Lou, Rée pensò subito all'amico Nietzsche, e così del resto pensò anche Malwida che, il 27 marzo,  scrisse a Nietzsche una lettera:

"Una fanciulla molto singolare (Rée dovrebbe averGliene scritto),  la cui conoscenza, come in altri casi, io devo al mio libro, mi sembra sia giunta nel pensiero filosofico all'incirca agli stessi risultati cui è giunto Lei"
(C. JANZ, Vita di Nietzsche, tr., II Vol., Milano, Laterza 1981, p. 107)

Nietzsche conobbe Lou il 26 aprile e

rimase così sconvolto dalla sua personalità, da chiederla in moglie, affidando a Rée il compito di mediatore della proposta. Nietzsche però non capì la situazione, giacchè tra Rée e Lou era accaduto qualcosa di cui il filosofo non si era accorto. 

"Lou accarezzava un progetto davvero avventuroso, come doveva riconoscere a se stessa, ma riuscì a realizzarlo almeno in parte, così come in genere era avvezza a ottenere quel che voleva. Essa ci informa in proposito: 'Ciò che mi convinse nel modo più immediato che il mio piano, che spregiava le consuetudini sociali allora in vigore, avrebbe potuto realizzarsi, fu un semplice sogno notturno. Mi apparve infatti un grazioso e confortevole studio pieno di fiori e di libri, affiancato da due camere da letto, mentre tra noi andavano e venivano dei compagni di studi, stretti in una cerchia grave e serenà, e più oltre: ' Così accade il fatto inatteso, che Nietzsche, non appena informato del progettodi Rée e mio, volle entrare come terzo nella lega. Perfino il luogo della nostra futura trinità venne ben presto stabilito: doveva (…) essere a Parigi, dove Nietzsche voleva ascoltare certi corsi (…). Malwida si sentì perfino un poco più tranquilla sapendoci laggiù sotto la protezione delle sue figlie adottive, Olga Monod e Natalie. Herzen (…). Malwida però sarebbe stata più contenta se la signora Rée avesse accompagnato suo figlio e la signorina Nietzsche il fratello".
(C. JANZ, Vita di Nietzsche, op. cit., p. 111)

L'irrealizzabilità del sogno non impedisce tuttavia il verificarsi di un intenso scambio intellettuale e spirituale tra Lou e Nietzsche, nonostante la burrascosa fine del rapporto dopo soli due anni dall’incontro.
La convivenza a Berlino di Lou e Ree dura invece cinque anni e si interrompe a causa del fidanzamento di lei, nel 1886, con il linguista Friedrich Carl Andreas, con cui si unisce in "matrimonio bianco" l’anno seguente. 

Nonostante le alterne vicende, i numerosi viaggi di lei e le relazioni sentimentali che entrambi vivranno con terzi, i due resteranno insieme fino alla fine dei loro giorni.
Lou svolge una vita molto frenetica: scrive saggi, opere di narrativa, critiche teatrali, recensioni, articoli su varie riviste.  
La sua intensa attività intellettuale la porta a spostarsi sovente nelle principali città in cui ferve lo spirito di fine secolo: Berlino, Monaco, Parigi, Vienna.
Nel 1897 conosce il giovane poeta Rainer Maria Rilke, con cui si lega in un rapporto sentimentale e spirituale di cui ci testimonia l’intenso carteggio rimasto.
Con lui condividerà due viaggi in Russia (1899-1900), che risulteranno altamente stimolanti per entrambi.
Nel 1911 partecipa al congresso della società psicoanalitica di Vienna dopodiché inizia i suoi studi e la formazione sotto la direzione di Freud, di cui diverrà collega nonché amica e confidente nei bui anni della guerra.
Gli anni successivi saranno da Lou totalmente dedicati alla psicoanalisi, sia con il lavoro terapeutico che con quello di ricerca.

Lou scrisse una biografia di Nietzsche (Vita di Nietzsche, Editori Riuniti) che, ancora oggi, è considerata l'opera che più ha penetrato lo spirito del filosofo: dà infatti di Nietzsche un quadro talmente veritiero da denotare non solo una profonda conoscenza del carattere dell'amico, ma anche grandi doti di intuito psicologico.
e' lei che propone la suddivisione dell'itinerario speculativo del filosofo in tre fasi:

	Fase wagneriana e schopenhaueriana;
	Passaggio alla fase positivistica e all'amicizia con Paul Rée. Adozione dell'aforisma come forma di scrittura;
	La terza fase coincide con l'allontanamento di Rée e con il dominio dell'impulso religioso, che si risolve con un tragico conflitto: aver bisogno di dio e doverlo negare.